Hier die Offizielle Studie zu dem RNA Impfstoff von BionTech und Pfitzer
Übersetzung: Manuel C. Mittas

Liste der Autoren.

  • Fernando P. Polack, MD,
  • Stephen J. Thomas, MD,
  • Nicholas Kitchin, MD,
  • Judith Absalon, MD,
  • Alejandra Gurtman, MD,
  • Stephen Lockhart, DM,
  • John L. Perez, MD,
  • Gonzalo Pérez Marc, MD,
  • Edson D. Moreira, MD,
  • Cristiano Zerbini, MD,
  • Ruth Bailey, B.Sc.,
  • Kena A. Swanson, Ph.D.,
  • et al.,
  • für die klinische Versuchsgruppe C4591001 *

Metriken

Abstrakt

HINTERGRUND

Die schwere Infektion mit dem Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) mit akutem respiratorischem Syndrom und die daraus resultierende Coronavirus-Krankheit 2019 (Covid-19) haben zig Millionen Menschen von einer weltweiten Pandemie betroffen. Sichere und wirksame Impfstoffe werden dringend benötigt.

METHODEN

In einer laufenden multinationalen, placebokontrollierten, beobachterblinden, zentralen Wirksamkeitsstudie haben wir Personen ab 16 Jahren im Verhältnis 1: 1 nach dem Zufallsprinzip zwei Dosen im Abstand von 21 Tagen entweder Placebo oder den Impfstoffkandidaten BNT162b2 zugeteilt (30 μg pro Dosis). BNT162b2 ist ein mit Lipidnanopartikeln formulierter, Nucleosid-modifizierter RNA-Impfstoff, der für ein präfusionsstabilisiertes, membranverankertes SARS-CoV-2-Spike-Protein voller Länge kodiert. Die primären Endpunkte waren die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen im Labor bestätigtes Covid-19 und die Sicherheit.

ERGEBNISSE

Insgesamt 43.548 Teilnehmer wurden randomisiert, von denen 43.448 Injektionen erhielten: 21.720 mit BNT162b2 und 21.728 mit Placebo. Es gab 8 Fälle von Covid-19 mit Beginn mindestens 7 Tage nach der zweiten Dosis bei den Teilnehmern, denen BNT162b2 verabreicht wurde, und 162 Fälle bei den Teilnehmern, die Placebo erhielten; BNT162b2 war zu 95% wirksam bei der Verhinderung von Covid-19 (95% glaubwürdiges Intervall, 90,3 bis 97,6). Eine ähnliche Wirksamkeit des Impfstoffs (im Allgemeinen 90 bis 100%) wurde in Untergruppen beobachtet, die nach Alter, Geschlecht, Rasse, ethnischer Zugehörigkeit, Baseline-Body-Mass-Index und Vorhandensein koexistierender Zustände definiert waren. Unter 10 Fällen von schwerem Covid-19 mit Beginn nach der ersten Dosis traten 9 bei Placebo-Empfängern und 1 bei einem BNT162b2-Empfänger auf. Das Sicherheitsprofil von BNT162b2 war durch kurzfristige, leichte bis mittelschwere Schmerzen an der Injektionsstelle, Müdigkeit und Kopfschmerzen gekennzeichnet.

SCHLUSSFOLGERUNGEN

Eine Zwei-Dosis-Therapie mit BNT162b2 gewährte Personen ab 16 Jahren einen 95% igen Schutz gegen Covid-19. Die Sicherheit über einen Median von 2 Monaten war ähnlich wie bei anderen viralen Impfstoffen. (Gefördert von BioNTech und Pfizer; ClinicalTrials.gov-Nummer, NCT04368728. wird in neuem Tab geöffnet.)

SCHNELL NEHMENSicherheit und Wirksamkeit des BNT162b2 Covid-19-Impfstoffs 03:00

Corona Krankheit 2019 (Covid-19) betroffen zig Millionen von Menschen weltweit 1 , da es sich um eine Pandemie durch die Weltgesundheitsorganisation am 11. März erklärt wurde 2020 2 Ältere Erwachsene, Personen mit bestimmten Begleiterkrankungen und Front-Line – Arbeiter mit dem höchsten Risiko für Covid-19 und seine Komplikationen. Jüngste Daten zeigen steigende Raten schwerer Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) -Infektionen mit akutem respiratorischem Syndrom und Covid-19 in anderen Populationen, einschließlich jüngerer Erwachsener. 3 Sichere und wirksame prophylaktische Impfstoffe sind dringend erforderlich, um die Pandemie einzudämmen, die verheerende medizinische, wirtschaftliche und soziale Folgen hatte.

Wir haben zuvor über Phase-1-Sicherheits- und Immunogenitätsergebnisse aus klinischen Studien mit dem Impfstoffkandidaten BNT162b2 berichtet, 4 einer Lipid-Nanopartikel-formulierten 5- Nucleosid-modifizierten RNA (modRNA) 6 , die für den SARS-CoV-2-Spike voller Länge kodiert und durch zwei Prolin modifiziert wurde Mutationen, um es in der Präfusionskonformation zu sperren. 7 Ergebnisse von Studien, die in den USA und in Deutschland bei gesunden Männern und Frauen durchgeführt wurden, zeigten, dass zwei 30-μg-Dosen von BNT162b2 hohe SARS-CoV-2-neutralisierende Antikörpertiter und robuste Antigen-spezifische CD8 + – und Th1-Typ-CD4 + -T-Zellantworten hervorriefen . 8Die 50% neutralisierenden geometrischen mittleren Titer, die durch 30 μg BNT162b2 bei älteren und jüngeren Erwachsenen hervorgerufen wurden, übertrafen den geometrischen mittleren Titer, der in einem menschlichen Rekonvaleszenzserum-Panel gemessen wurde, trotz einer geringeren neutralisierenden Reaktion bei älteren Erwachsenen als bei jüngeren Erwachsenen. Darüber hinaus repräsentierte das Reaktogenitätsprofil von BNT162b2 hauptsächlich kurzfristige lokale (dh Injektionsstelle) und systemische Reaktionen. Diese Ergebnisse unterstützten das Fortschreiten des BNT162b2-Impfstoffkandidaten in Phase 3.

Hier berichten wir über Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse aus dem Phase-2/3-Teil einer globalen Phase-1/2/3-Studie, in der die Sicherheit, Immunogenität und Wirksamkeit von 30 μg BNT162b2 bei der Prävention von Covid-19 bei Personen ab 16 Jahren bewertet wurde älter. Dieser Datensatz und diese Versuchsergebnisse bilden die Grundlage für einen Antrag auf Genehmigung zur Verwendung im Notfall. 9 Die Daten der Phase 2/3 zur Immunogenität des Impfstoffs und zur Dauerhaftigkeit der Immunantwort auf die Immunisierung werden derzeit gesammelt. Diese Daten werden hier nicht angegeben.

Methoden

TESTZIELE, TEILNEHMER UND AUFSICHT

Wir untersuchten die Sicherheit und Wirksamkeit von zwei 30-μg-Dosen von BNT162b2, die im Abstand von 21 Tagen intramuskulär verabreicht wurden, im Vergleich zu Placebo. Erwachsene ab 16 Jahren, die gesund waren oder stabile chronische Erkrankungen hatten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf HIV (Human Immunodeficiency Virus), Hepatitis B-Virus oder Hepatitis C-Virus-Infektion, konnten an der Studie teilnehmen. Zu den wichtigsten Ausschlusskriterien gehörten eine Krankengeschichte von Covid-19, die Behandlung mit einer immunsuppressiven Therapie oder die Diagnose mit einer immungeschwächten Erkrankung.

Pfizer war für die Gestaltung und Durchführung des Versuchs, die Datenerfassung, die Datenanalyse, die Dateninterpretation und das Verfassen des Manuskripts verantwortlich. BioNTech war der Sponsor der Studie, stellte das klinische Studienmaterial BNT162b2 her und trug zur Interpretation der Daten und zum Verfassen des Manuskripts bei. Alle Versuchsdaten standen allen Autoren zur Verfügung, die für ihre Richtigkeit und Vollständigkeit sowie für die Einhaltung des Protokolls, das mit dem vollständigen Text dieses Artikels auf NEJM.org verfügbar ist, bürgen. Ein unabhängiges Daten- und Sicherheitsüberwachungsgremium überprüfte die Wirksamkeit und nicht verblindete Sicherheitsdaten.

TESTVERFAHREN

Unter Verwendung eines interaktiven webbasierten Systems wurden die Studienteilnehmer zufällig im Verhältnis 1: 1 ausgewählt, um 30 μg BNT162b2 (0,3 ml Volumen pro Dosis) oder Kochsalz-Placebo zu erhalten. Die Teilnehmer erhielten im Abstand von 21 Tagen zwei Injektionen von BNT162b2 oder Placebo in den Deltamuskel. Mitarbeiter vor Ort, die für die Sicherheitsbewertung verantwortlich waren und keine Kenntnis von Gruppenzuordnungen hatten, beobachteten die Teilnehmer 30 Minuten nach der Impfung auf akute Reaktionen.

SICHERHEIT

Die primären Endpunkte dieser Studie waren angeforderte, spezifische lokale oder systemische unerwünschte Ereignisse und die Verwendung von Antipyretika oder Schmerzmitteln innerhalb von 7 Tagen nach Erhalt jeder Dosis Impfstoff oder Placebo, wie dies durch ein elektronisches Tagebuch in einer Untergruppe von veranlasst und aufgezeichnet wurde Teilnehmer (die Reaktogenitäts-Untergruppe) und unerwünschte unerwünschte Ereignisse (die von den Teilnehmern ohne Aufforderung aus dem elektronischen Tagebuch gemeldet wurden) bis 1 Monat nach der zweiten Dosis und unerwünschte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bis 6 Monate nach der zweiten Dosis. Unerwünschte Ereignisdaten bis ungefähr 14 Wochen nach der zweiten Dosis sind in diesem Bericht enthalten. In diesem Bericht werden Sicherheitsdaten für alle Teilnehmer angegeben, die eine Einverständniserklärung abgegeben und mindestens eine Dosis Impfstoff oder Placebo erhalten haben. Pro Protokoll

Während des Teils der Phase 2/3 der Studie sollte eine Abbruchregel für das theoretische Problem einer durch Impfstoffe verstärkten Krankheit ausgelöst werden, wenn die einseitige Wahrscheinlichkeit der Beobachtung derselben oder einer ungünstigeren Aufteilung schwerer Fälle (eine Aufteilung mit a) besteht Ein größerer Anteil schwerer Fälle bei Impfstoffempfängern lag bei 5% oder weniger, bei gleicher Inzidenz für Impfstoff- und Placeboempfänger. Alarmkriterien sollten ausgelöst werden, wenn diese Wahrscheinlichkeit weniger als 11% betrug.

WIRKSAMKEIT

Der erste primäre Endpunkt war die Wirksamkeit von BNT162b2 gegen bestätigtes Covid-19 mit Beginn mindestens 7 Tage nach der zweiten Dosis bei Teilnehmern, die bis zu 7 Tage nach der zweiten Dosis keinen serologischen oder virologischen Nachweis einer SARS-CoV-2-Infektion hatten ;; Der zweite primäre Endpunkt war die Wirksamkeit bei Teilnehmern mit und Teilnehmern ohne Anzeichen einer vorherigen Infektion. Bestätigtes Covid-19 wurde gemäß den Kriterien der Food and Drug Administration (FDA) als das Vorhandensein mindestens eines der folgenden Symptome definiert: Fieber, neuer oder erhöhter Husten, neue oder erhöhte Atemnot, Schüttelfrost, neue oder erhöhte Muskelschmerzen , neuer Geschmacks- oder Geruchsverlust, Halsschmerzen, Durchfall oder Erbrechen,

Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehörte die Wirksamkeit von BNT162b2 gegen schweres Covid-19. Schweres Covid-19 wird von der FDA als bestätigtes Covid-19 mit einem der folgenden zusätzlichen Merkmale definiert: klinische Anzeichen in Ruhe, die auf eine schwere systemische Erkrankung hinweisen; Atemstillstand; Anzeichen eines Schocks; signifikante akute Nieren-, Leber- oder neurologische Dysfunktion; Aufnahme auf eine Intensivstation; oder Tod. Details finden Sie im Protokoll.

Eine Erläuterung der verschiedenen Nennerwerte zur Bewertung der Versuchsergebnisse finden Sie in Tabelle S1 im Anhang, verfügbar bei NEJM.org. Kurz gesagt, die Sicherheitspopulation umfasst Personen ab 16 Jahren; Insgesamt 43.448 Teilnehmer bildeten die Bevölkerung der eingeschriebenen Personen, denen der Impfstoff oder das Placebo injiziert worden war. Die von der FDA definierte Hauptsicherheitsuntergruppe mit einem Median von 2 Monaten Follow-up zum 9. Oktober 2020 bestand aus 37.706 Personen, und die Reaktogenitätsuntergruppe bestand aus 8183 Personen. Die modifizierte Intention-to-Treat-Wirksamkeitspopulation (mITT) umfasst alle Altersgruppen ab 12 Jahren (43.355 Personen; 100 Teilnehmer im Alter von 12 bis 15 Jahren trugen zu den Zeitjahren bei, umfassten jedoch keine Fälle). Die Anzahl der Personen, die 7 Tage nach der zweiten Dosis auf ihre Wirksamkeit untersucht werden konnten und bei denen keine Hinweise auf eine vorherige Infektion vorlagen, betrug 36.523.

STATISTISCHE ANALYSE

Die Sicherheitsanalysen umfassten alle Teilnehmer, die mindestens eine Dosis BNT162b2 oder Placebo erhalten hatten. Die Ergebnisse sind beschreibender Natur und basieren nicht auf formalen statistischen Hypothesentests. Sicherheitsanalysen werden als Anzahl, Prozentsatz und zugehörige 95% -Konfidenzintervalle von Clopper-Pearson für lokale Reaktionen, systemische Ereignisse und unerwünschte Ereignisse nach der Impfung gemäß den Bestimmungen im Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA), Version 23.1, für dargestellt jede Impfstoffgruppe.

Die Analyse des ersten primären Wirksamkeitsendpunkts umfasste Teilnehmer, die den Impfstoff oder das Placebo nach dem Zufallsprinzip erhielten, innerhalb von 7 Tagen nach der zweiten Dosis keine Anzeichen einer Infektion aufwiesen und keine wesentlichen Protokollabweichungen aufwiesen (die Population, die bewertet werden konnte). Die Wirksamkeit des Impfstoffs wurde auf 100 × (1 – IRR) geschätzt, wobei die IRR das berechnete Verhältnis der bestätigten Fälle von Covid-19-Krankheit pro 1000 Personenjahre Follow-up in der aktiven Impfstoffgruppe zur entsprechenden Krankheitsrate in der Placebogruppe ist . Das glaubwürdige Intervall von 95,0% für die Wirksamkeit des Impfstoffs und die Wahrscheinlichkeit einer Wirksamkeit des Impfstoffs von mehr als 30% wurden unter Verwendung eines Bayes’schen Beta-Binomial-Modells berechnet. Die endgültige Analyse verwendet eine Erfolgsgrenze von 98. 6% für eine Wahrscheinlichkeit einer Impfstoffwirksamkeit von mehr als 30%, um die Zwischenanalyse zu kompensieren und die Gesamtfehlerrate des Typs 1 auf 2,5% zu kontrollieren. Darüber hinaus werden die primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte nacheinander bewertet, um die familienweise Typ-1-Fehlerrate bei 2,5% zu kontrollieren. Für wichtige Untergruppen werden deskriptive Analysen (Schätzungen der Impfstoffwirksamkeit und 95% -Konfidenzintervalle) bereitgestellt.

Ergebnisse

TEILNEHMER

Abbildung 1.Registrierung und Randomisierung.Tabelle 1.Demografische Merkmale der Teilnehmer an der Hauptsicherheitspopulation.

Zwischen dem 27. Juli 2020 und dem 14. November 2020 wurden insgesamt 44.820 Personen untersucht, und 43.548 Personen ab 16 Jahren wurden an 152 Standorten weltweit randomisiert (USA, 130 Standorte; Argentinien, 1; Brasilien, 2; Südafrika (4), Deutschland (6) und die Türkei (9) in der Phase 2/3 des Versuchs. Insgesamt 43.448 Teilnehmer erhielten Injektionen: 21.720 erhielten BNT162b2 und 21.728 erhielten Placebo ( Abbildung 1)). Zum Datenstichtag 9. Oktober verfügten insgesamt 37.706 Teilnehmer über einen Median von mindestens 2 Monaten Sicherheitsdaten, die nach der zweiten Dosis verfügbar waren, und trugen zum Hauptsicherheitsdatensatz bei. Unter diesen 37.706 Teilnehmern waren 49% weiblich, 83% waren weiß, 9% waren schwarz oder afroamerikanisch, 28% waren spanisch oder lateinamerikanisch, 35% waren fettleibig (Body Mass Index [das Gewicht in Kilogramm geteilt durch das Quadrat der Größe) in Metern] von mindestens 30,0), und 21% hatten mindestens einen koexistierenden Zustand. Das Durchschnittsalter betrug 52 Jahre und 42% der Teilnehmer waren älter als 55 Jahre ( Tabelle 1 und Tabelle S2).

SICHERHEIT

Lokale Reaktogenität

Figur 2.Lokale und systemische Reaktionen, gemeldet innerhalb von 7 Tagen nach Injektion von BNT162b2 oder Placebo, je nach Altersgruppe.

Die Untergruppe der Reaktogenität umfasste 8183 Teilnehmer. Insgesamt berichteten BNT162b2-Empfänger über mehr lokale Reaktionen als Placebo-Empfänger. Unter den BNT162b2-Empfängern waren leichte bis mittelschwere Schmerzen an der Injektionsstelle innerhalb von 7 Tagen nach einer Injektion die am häufigsten gemeldete lokale Reaktion, wobei weniger als 1% der Teilnehmer in allen Altersgruppen über starke Schmerzen berichteten ( Abbildung 2 ). Schmerzen wurden bei Teilnehmern über 55 Jahren weniger häufig gemeldet (71% berichteten von Schmerzen nach der ersten Dosis; 66% nach der zweiten Dosis) als bei jüngeren Teilnehmern (83% nach der ersten Dosis; 78% nach der zweiten Dosis). Ein deutlich geringerer Prozentsatz der Teilnehmer berichtete von Rötungen oder Schwellungen an der Injektionsstelle. Der Anteil der Teilnehmer, die über lokale Reaktionen berichteten, stieg nach der zweiten Dosis nicht an (Abbildung 2A ), und kein Teilnehmer berichtete über eine lokale Reaktion 4. Grades. Im Allgemeinen waren die lokalen Reaktionen meist leicht bis mittelschwer und klangen innerhalb von 1 bis 2 Tagen ab.

Systemische Reaktogenität

Systemische Ereignisse wurden häufiger von jüngeren Impfstoffempfängern (16 bis 55 Jahre) als von älteren Impfstoffempfängern (über 55 Jahre) in der Reaktogenitätsuntergruppe und häufiger nach Dosis 2 als nach Dosis 1 berichtet ( Abbildung 2B)). Die am häufigsten berichteten systemischen Ereignisse waren Müdigkeit und Kopfschmerzen (59% bzw. 52% nach der zweiten Dosis bei jüngeren Impfstoffempfängern; 51% und 39% bei älteren Empfängern), obwohl Müdigkeit und Kopfschmerzen auch von vielen Placebo-Empfängern berichtet wurden (23% bzw. 24% nach der zweiten Dosis bei jüngeren Impfstoffempfängern; 17% und 14% bei älteren Empfängern). Die Häufigkeit schwerer systemischer Ereignisse nach der ersten Dosis betrug 0,9% oder weniger. Schwere systemische Ereignisse wurden bei weniger als 2% der Impfstoffempfänger nach jeder Dosis berichtet, mit Ausnahme von Müdigkeit (bei 3,8%) und Kopfschmerzen (bei 2,0%) nach der zweiten Dosis.

Fieber (Temperatur ≥ 38 ° C) wurde nach der zweiten Dosis von 16% der jüngeren Impfstoffempfänger und von 11% der älteren Empfänger berichtet. Nur 0,2% der Impfstoffempfänger und 0,1% der Placeboempfänger berichteten nach der ersten Dosis über Fieber (Temperatur 38,9 bis 40 ° C), verglichen mit 0,8% bzw. 0,1% nach der zweiten Dosis. Jeweils zwei Teilnehmer der Impfstoff- und Placebo-Gruppe berichteten von Temperaturen über 40,0 ° C. Jüngere Impfstoffempfänger verwendeten häufiger Antipyretika oder Schmerzmittel (28% nach Dosis 1; 45% nach Dosis 2) als ältere Impfstoffempfänger (20% nach Dosis 1; 38% nach Dosis 2), und Placeboempfänger waren weniger wahrscheinlich (28% nach Dosis 1; 10 bis 14%) als Impfstoffempfänger, die die Medikamente unabhängig von Alter oder Dosis einnehmen.

Die tägliche Verwendung des elektronischen Tagebuchs lag zwischen 90 und 93% für jeden Tag nach der ersten Dosis und zwischen 75 und 83% für jeden Tag nach der zweiten Dosis. Es wurde kein Unterschied zwischen der BNT162b2-Gruppe und der Placebo-Gruppe festgestellt.

NEBENWIRKUNGEN

Für alle eingeschriebenen 43.252 Teilnehmer werden unerwünschte Ereignisanalysen mit variabler Nachbeobachtungszeit nach Dosis 1 bereitgestellt (Tabelle S3). Mehr BNT162b2-Empfänger als Placebo-Empfänger berichteten über unerwünschte Ereignisse (27% bzw. 12%) oder ein damit verbundenes unerwünschtes Ereignis (21% bzw. 5%). Diese Verteilung spiegelt weitgehend die Einbeziehung vorübergehender Reaktogenitätsereignisse wider, die von Impfstoffempfängern häufiger als von Placeboempfängern als unerwünschte Ereignisse gemeldet wurden. 64 Impfstoffempfänger (0,3%) und 6 Placeboempfänger (<0,1%) berichteten über Lymphadenopathie. Nur wenige Teilnehmer in beiden Gruppen hatten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse oder unerwünschte Ereignisse, die zum Abbruch der Studie führten. Bei BNT162b2-Empfängern wurden vier schwerwiegende unerwünschte Ereignisse berichtet (Schulterverletzung im Zusammenhang mit der Impfstoffverabreichung, rechtsaxilläre Lymphadenopathie, paroxysmale ventrikuläre Arrhythmie und Parästhesie des rechten Beins). Zwei BNT162b2-Empfänger starben (einer an Arteriosklerose, einer an Herzstillstand) sowie vier Placebo-Empfänger (zwei an unbekannten Ursachen, einer an einem hämorrhagischen Schlaganfall und einer an einem Myokardinfarkt). Die Ermittler betrachteten keine Todesfälle als mit dem Impfstoff oder Placebo verbunden. Es wurden keine Covid-19-assoziierten Todesfälle beobachtet. Im Berichtszeitraum wurden keine Stoppregeln eingehalten. Die Sicherheitsüberwachung wird 2 Jahre nach Verabreichung der zweiten Impfstoffdosis fortgesetzt. Die Ermittler betrachteten keine Todesfälle als mit dem Impfstoff oder Placebo verbunden. Es wurden keine Covid-19-assoziierten Todesfälle beobachtet. Im Berichtszeitraum wurden keine Stoppregeln eingehalten. Die Sicherheitsüberwachung wird 2 Jahre nach Verabreichung der zweiten Impfstoffdosis fortgesetzt. Die Ermittler betrachteten keine Todesfälle als mit dem Impfstoff oder Placebo verbunden. Es wurden keine Covid-19-assoziierten Todesfälle beobachtet. Im Berichtszeitraum wurden keine Stoppregeln eingehalten. Die Sicherheitsüberwachung wird 2 Jahre nach Verabreichung der zweiten Impfstoffdosis fortgesetzt.

WIRKSAMKEIT

Tabelle 2.Wirksamkeit des Impfstoffs gegen Covid-19 mindestens 7 Tage nach der zweiten Dosis.Tisch 3.Impfstoffwirksamkeit insgesamt und nach Untergruppen bei Teilnehmern ohne Infektionsnachweis vor 7 Tagen nach Dosis 2.Figur 3.Wirksamkeit von BNT162b2 gegen Covid-19 nach der ersten Dosis.

Unter 36.523 Teilnehmern, bei denen keine Hinweise auf eine bestehende oder frühere SARS-CoV-2-Infektion vorlagen, wurden 8 Fälle von Covid-19 mit Beginn mindestens 7 Tage nach der zweiten Dosis bei Impfstoffempfängern und 162 bei Placeboempfängern beobachtet. Diese Fallaufteilung entspricht einer Wirksamkeit des Impfstoffs von 95,0% (95% -Konfidenzintervall [CI], 90,3 bis 97,6; Tabelle 2)). Unter den Teilnehmern mit und ohne Teilnehmer einer früheren SARS-CoV-2-Infektion wurden 9 Fälle von Covid-19 mindestens 7 Tage nach der zweiten Dosis bei Impfstoffempfängern und 169 bei Placeboempfängern beobachtet, was einer Wirksamkeit des Impfstoffs von 94,6% (95% CI) entspricht 89,9 bis 97,3). Ergänzende Analysen zeigten, dass die Wirksamkeit des Impfstoffs in Untergruppen, die durch Alter, Geschlecht, Rasse, ethnische Zugehörigkeit, Fettleibigkeit und Vorhandensein eines gleichzeitig bestehenden Zustands definiert wurden, im Allgemeinen mit der in der Gesamtbevölkerung beobachteten übereinstimmte ( Tabelle 3 und Tabelle S4). Die Wirksamkeit des Impfstoffs bei Teilnehmern mit Bluthochdruck wurde separat analysiert, stimmte jedoch mit den anderen Untergruppenanalysen überein (Wirksamkeit des Impfstoffs 94,6%; 95% CI 68,7 bis 99,9; Fallaufteilung: BNT162b2, 2 Fälle; Placebo 44 Fälle). Figur 3zeigt Fälle von Covid-19 oder schwerem Covid-19 mit Beginn zu jedem Zeitpunkt nach der ersten Dosis (mITT-Population) (zusätzliche Daten zu schwerem Covid-19 sind in Tabelle S5 verfügbar). Zwischen der ersten und der zweiten Dosis wurden 39 Fälle in der BNT162b2-Gruppe und 82 Fälle in der Placebo-Gruppe beobachtet, was zu einer Impfstoffwirksamkeit von 52% (95% CI, 29,5 bis 68,4) während dieses Intervalls führte und auf einen frühen Schutz durch hinweist Der Impfstoff beginnt bereits 12 Tage nach der ersten Dosis.

Diskussion

Eine Zwei-Dosis-Therapie mit BNT162b2 (30 μg pro Dosis im Abstand von 21 Tagen) erwies sich als sicher und zu 95% wirksam gegen Covid-19. Der Impfstoff erfüllte beide primären Wirksamkeitsendpunkte mit einer Wahrscheinlichkeit von mehr als 99,99% für eine echte Wirksamkeit des Impfstoffs von mehr als 30%. Diese Ergebnisse erfüllten unsere vorgegebenen Erfolgskriterien, die eine Wahrscheinlichkeit von über 98,6% der tatsächlichen Impfstoffwirksamkeit von mehr als 30% ergaben, und übertrafen die FDA-Mindestkriterien für die Zulassung erheblich. 9Obwohl die Studie nicht in der Lage war, die Wirksamkeit nach Untergruppen endgültig zu bewerten, werden die Wirksamkeitsschätzungen für Untergruppen anhand von Alter, Geschlecht, Rasse, ethnischer Zugehörigkeit, Body-Mass-Index oder dem Vorhandensein einer Grunderkrankung, die mit einem hohen Covid-Risiko verbunden ist, geschätzt. 19 Komplikationen sind ebenfalls hoch. Für alle analysierten Untergruppen, in denen mehr als 10 Fälle von Covid-19 auftraten, betrug die Untergrenze des 95% -Konfidenzintervalls für die Wirksamkeit mehr als 30%.

Die kumulative Inzidenz von Covid-19-Fällen im Laufe der Zeit bei Placebo- und Impfstoffempfängern beginnt 12 Tage nach der ersten Dosis, 7 Tage nach der geschätzten mittleren Inkubationszeit von 5 Tagen, 10, auseinander zu gehenHinweis auf den frühen Beginn einer teilweise schützenden Wirkung der Immunisierung. Die Studie war nicht darauf ausgelegt, die Wirksamkeit eines Einzeldosis-Regimes zu bewerten. Trotzdem betrug die beobachtete Wirksamkeit des Impfstoffs gegen Covid-19 im Intervall zwischen der ersten und der zweiten Dosis 52% und in den ersten 7 Tagen nach Dosis 2 91%, wobei die volle Wirksamkeit gegen Krankheiten mit Beginn von mindestens 7 Tagen erreicht wurde nach Dosis 2. Von den 10 Fällen von schwerem Covid-19, die nach der ersten Dosis beobachtet wurden, trat nur 1 in der Impfstoffgruppe auf. Dieser Befund steht im Einklang mit der insgesamt hohen Wirksamkeit gegen alle Covid-19-Fälle. Die Aufteilung der schweren Fälle liefert vorläufige Hinweise auf einen durch Impfstoffe vermittelten Schutz vor schweren Krankheiten, wodurch viele der theoretischen Bedenken hinsichtlich einer durch Impfstoffe vermittelten Verbesserung der Krankheit ausgeräumt werden. 11

Das günstige Sicherheitsprofil, das während der Phase-1-Prüfung von BNT162b2 4,8 beobachtet wurde, wurde im Teil der Phase 2/3 des Versuchs bestätigt. Wie in Phase 1 war die Reaktogenität im Allgemeinen leicht oder mäßig, und Reaktionen waren bei älteren Erwachsenen weniger häufig und milder als bei jüngeren Erwachsenen. Die systemische Reaktogenität war nach der zweiten Dosis häufiger und schwerwiegender als nach der ersten Dosis, obwohl die lokale Reaktogenität nach den beiden Dosen ähnlich war. Bei ungefähr 4% der BNT162b2-Empfänger wurde eine schwere Müdigkeit beobachtet, was höher ist als bei Empfängern einiger Impfstoffe, die für ältere Erwachsene empfohlen wurden. 12 Diese Rate schwerer Müdigkeit ist auch niedriger als die, die bei Empfängern eines anderen zugelassenen Virusimpfstoffs für ältere Erwachsene beobachtet wurde. 13Insgesamt waren Reaktogenitätsereignisse vorübergehend und lösten sich innerhalb weniger Tage nach Beginn auf. Eine Lymphadenopathie, die im Allgemeinen innerhalb von 10 Tagen abgeklungen ist, ist wahrscheinlich auf eine robuste, durch den Impfstoff ausgelöste Immunantwort zurückzuführen. Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war in der Impfstoff- und der Placebo-Gruppe ähnlich (0,6% bzw. 0,5%).

Dieser Versuch und sein vorläufiger Bericht weisen mehrere Einschränkungen auf. Mit ungefähr 19.000 Teilnehmern pro Gruppe in der Untergruppe der Teilnehmer mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 2 Monaten nach der zweiten Dosis hat die Studie eine Wahrscheinlichkeit von mehr als 83%, mindestens ein unerwünschtes Ereignis zu erkennen, wenn die tatsächliche Inzidenz 0,01% beträgt. Es ist jedoch nicht groß genug, um weniger häufige unerwünschte Ereignisse zuverlässig zu erkennen. Dieser Bericht enthält eine Nachbeobachtungszeit von 2 Monaten nach der zweiten Impfstoffdosis für die Hälfte der Studienteilnehmer und eine maximale Nachbeobachtungszeit von bis zu 14 Wochen für eine kleinere Untergruppe. Daher müssen sowohl das Auftreten unerwünschter Ereignisse mehr als 2 bis 3,5 Monate nach der zweiten Dosis als auch umfassendere Informationen zur Schutzdauer noch ermittelt werden. Obwohl die Studie darauf ausgelegt war, die Teilnehmer 2 Jahre nach der zweiten Dosis auf Sicherheit und Wirksamkeit zu überwachen, verhindern ethische und praktische Hindernisse angesichts der hohen Wirksamkeit des Impfstoffs, 2 Jahre lang Placebo-Empfängern zu folgen, ohne eine aktive Immunisierung anzubieten, sobald der Impfstoff von den Aufsichtsbehörden und zugelassen wurde von den Gesundheitsbehörden empfohlen. Die Bewertung der langfristigen Sicherheit und Wirksamkeit dieses Impfstoffs wird erfolgen, kann jedoch nicht im Zusammenhang mit der Aufrechterhaltung einer Placebogruppe für die geplante Nachbeobachtungszeit von 2 Jahren nach der zweiten Dosis erfolgen. Diese Daten beziehen sich nicht darauf, ob die Impfung eine asymptomatische Infektion verhindert; Ein serologischer Endpunkt, der eine Infektionsgeschichte unabhängig davon erkennen kann, ob Symptome vorlagen (SARS-CoV-2 N-bindender Antikörper), wird später angegeben. Außerdem,

Dieser Bericht befasst sich nicht mit der Prävention von Covid-19 in anderen Bevölkerungsgruppen, wie jüngeren Jugendlichen, Kindern und schwangeren Frauen. Sicherheits- und Immunantwortdaten aus dieser Studie nach Immunisierung von Jugendlichen im Alter von 12 bis 15 Jahren werden anschließend gemeldet. Weitere Studien zur Bewertung von BNT162b2 bei schwangeren Frauen, Kindern unter 12 Jahren und solchen in speziellen Risikogruppen wie z immungeschwächte Personen. Obwohl der Impfstoff nach seiner Verwendung bis zu 5 Tage bei normalen Kühlschranktemperaturen gelagert werden kann, sind für den Versand und die längere Lagerung sehr kalte Temperaturen erforderlich. Der derzeitige Kühlhausbedarf kann durch laufende Stabilitätsstudien und Formulierungsoptimierungen gemindert werden, die auch in nachfolgenden Berichten beschrieben werden können.

Die in diesem Bericht dargestellten Daten sind über die Leistung dieses Impfstoffkandidaten hinaus von Bedeutung. Die Ergebnisse zeigen, dass Covid-19 durch Immunisierung verhindert werden kann, beweisen, dass RNA-basierte Impfstoffe ein vielversprechender neuer Ansatz zum Schutz des Menschen vor Infektionskrankheiten sind, und zeigen, wie schnell ein RNA-basierter Impfstoff mit a entwickelt werden kann ausreichende Investition von Ressourcen. Die Entwicklung von BNT162b2 wurde am 10. Januar 2020 eingeleitet, als die genetische Sequenz SARS-CoV-2 vom chinesischen Zentrum für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten veröffentlicht und von der GISAID-Initiative (Global Initiative on Sharing All Influenza Data) weltweit verbreitet wurde. Dieser strenge Nachweis der Sicherheit und Wirksamkeit weniger als 11 Monate später liefert einen praktischen Nachweis dafür, dass RNA-basierte Impfstoffe, Ein wichtiges neues Instrument zur Bekämpfung von Pandemien und anderen Ausbrüchen von Infektionskrankheiten, für deren Initiierung nur virale genetische Sequenzinformationen erforderlich sind. Das kontinuierliche Studiendesign der Phase 1/2/3 kann ein Modell zur Verkürzung der langwierigen Entwicklungszeiten liefern, die die Verfügbarkeit von Impfstoffen gegen andere Infektionskrankheiten von medizinischer Bedeutung verzögert haben. Im Zusammenhang mit der gegenwärtigen, immer noch wachsenden Pandemie kann der Impfstoff BNT162b2, falls er zugelassen wird, zusammen mit anderen Maßnahmen im Bereich der öffentlichen Gesundheit dazu beitragen, den verheerenden Verlust an Gesundheit, Leben sowie wirtschaftlichem und sozialem Wohlbefinden zu verringern, der sich aus der Pandemie ergibt weltweite Verbreitung von Covid-19. Das kontinuierliche Studiendesign der Phase 1/2/3 kann ein Modell zur Verkürzung der langwierigen Entwicklungszeiten liefern, die die Verfügbarkeit von Impfstoffen gegen andere Infektionskrankheiten von medizinischer Bedeutung verzögert haben. Im Zusammenhang mit der gegenwärtigen, immer noch wachsenden Pandemie kann der Impfstoff BNT162b2, falls er zugelassen wird, zusammen mit anderen Maßnahmen im Bereich der öffentlichen Gesundheit dazu beitragen, den verheerenden Verlust an Gesundheit, Leben sowie wirtschaftlichem und sozialem Wohlbefinden zu verringern, der sich aus der Pandemie ergibt weltweite Verbreitung von Covid-19. Das kontinuierliche Studiendesign der Phase 1/2/3 kann ein Modell zur Verkürzung der langwierigen Entwicklungszeiten liefern, die die Verfügbarkeit von Impfstoffen gegen andere Infektionskrankheiten von medizinischer Bedeutung verzögert haben. Im Zusammenhang mit der gegenwärtigen, immer noch wachsenden Pandemie kann der Impfstoff BNT162b2, falls er zugelassen wird, zusammen mit anderen Maßnahmen im Bereich der öffentlichen Gesundheit dazu beitragen, den verheerenden Verlust an Gesundheit, Leben sowie wirtschaftlichem und sozialem Wohlbefinden zu verringern, der sich aus der Pandemie ergibt weltweite Verbreitung von Covid-19.

Unterstützt durch BioNTech und Pfizer.

Von den Autoren bereitgestellte Offenlegungsformulare sind mit dem vollständigen Text dieses Artikels auf NEJM.org verfügbar.

Drs. Polack und Thomas haben gleichermaßen zu diesem Artikel beigetragen.

Dieser Artikel wurde am 10. Dezember 2020 auf NEJM.org veröffentlicht.

Eine von den Autoren bereitgestellte Erklärung zum Datenaustausch ist mit dem vollständigen Text dieses Artikels auf NEJM.org verfügbar.

Wir danken allen Teilnehmern, die sich freiwillig für diese Studie gemeldet haben. und die Mitglieder des Daten- und Sicherheitsüberwachungsausschusses C4591001 für ihren Einsatz und ihre sorgfältige Überprüfung der Daten. Wir erkennen auch die Beiträge der C4591001 Clinical Trial Group an (siehe den ergänzenden Anhang); Tricia Newell und Emily Stackpole (ICON, Nordwales, PA) für die von Pfizer finanzierte redaktionelle Unterstützung; und die folgenden Pfizer-Mitarbeiter: Greg Adams, Negar Aliabadi, Mohanish Anand, Fred Angulo, Ayman Ayoub, Melissa Bishop-Murphy, Mark Boaz, Christopher Bowen, Salim Bouguermouh, Donna Boyce, Sarah Burden, Andrea Cawein, Patrick Caubel, Darren Cowen, Kimberly Ann Cristall, Michael Cruz, Daniel Curcio, Gabriela Dávila, Carmel Devlin, Gokhan Duman, Niesha Foster, Maja Gacic, Luis Jodar, Stephen Kay, William Lam, Esther Ladipo, Joaquina Maria Lazaro, Marie-Pierre Hellio, Le Graverand-Gastineau, Jacqueline Lowenberg, Rod MacKenzie, Robert Maroko, Jason McKinley, Tracey Mellelieu, Farheen Muzaffar, Brendan O’Neill, Jason Maler, Elizabeth Paulukonis, Allison Pfeffer, Katie Puig, Kimberly Rarrick, Balaji Prabu Raja, Christine Rainey, Kellie Lynn Richardson, Elizabeth Rogers, Melinda Rottas, Charulata Sabharwal, Vilas Satishchandran, Harpreet Seehra, Judy Sewards, Helen Smith, David Swerdlow, Elisa Harkins Tull, Sarah Tweedy, Erica Weber, John Wegner, Jenah West, Christopher Webber, David C. Whritenour, Fae Wooding Emily Worobetz, Xia Xu, Nita Zalavadia, Liping Zhang, das Vaccines Clinical Assay Team, das Vaccines Assay Development Team und alle hier nicht genannten Pfizer-Kollegen, die zum Erfolg dieser Studie beigetragen haben. Wir danken auch den Beiträgen der folgenden Mitarbeiter von BioNTech: Corinna Rosenbaum, Christian Miculka, Andreas Kuhn, Ferdia Bates, Paul Strecker, Ruben Rizzi, Martin Bexon, Eleni Lagkadinou und Alexandra Kemmer-Brück; und die folgenden Mitarbeiter bei Polymun: Dietmar Katinger und Andreas Wagner. Harpreet Seehra, Judy Sewards, Helen Smith, David Swerdlow, Elisa Harkins Tull, Sarah Tweedy, Erica Weber, John Wegner, Jenah West, Christopher Webber, David C. Whritenour, Fae Wooding, Emily Worobetz, Xia Xu, Nita Zalavadia, Liping Zhang , das Vaccines Clinical Assay Team, das Vaccines Assay Development Team und alle hier nicht genannten Pfizer-Kollegen, die zum Erfolg dieser Studie beigetragen haben. Wir danken auch den Beiträgen der folgenden Mitarbeiter von BioNTech: Corinna Rosenbaum, Christian Miculka, Andreas Kuhn, Ferdia Bates, Paul Strecker, Ruben Rizzi, Martin Bexon, Eleni Lagkadinou und Alexandra Kemmer-Brück; und die folgenden Mitarbeiter bei Polymun: Dietmar Katinger und Andreas Wagner. Harpreet Seehra, Judy Sewards, Helen Smith, David Swerdlow, Elisa Harkins Tull, Sarah Tweedy, Erica Weber, John Wegner, Jenah West, Christopher Webber, David C. Whritenour, Fae Wooding, Emily Worobetz, Xia Xu, Nita Zalavadia, Liping Zhang , das Vaccines Clinical Assay Team, das Vaccines Assay Development Team und alle hier nicht genannten Pfizer-Kollegen, die zum Erfolg dieser Studie beigetragen haben. Wir danken auch den Beiträgen der folgenden Mitarbeiter von BioNTech: Corinna Rosenbaum, Christian Miculka, Andreas Kuhn, Ferdia Bates, Paul Strecker, Ruben Rizzi, Martin Bexon, Eleni Lagkadinou und Alexandra Kemmer-Brück; und die folgenden Mitarbeiter bei Polymun: Dietmar Katinger und Andreas Wagner. David C. Whritenour, Fae Wooding, Emily Worobetz, Xia Xu, Nita Zalavadia, Liping Zhang, das Vaccines Clinical Assay Team, das Vaccines Assay Development Team und alle hier nicht genannten Pfizer-Kollegen, die zum Erfolg dieser Studie beigetragen haben. Wir danken auch den Beiträgen der folgenden Mitarbeiter von BioNTech: Corinna Rosenbaum, Christian Miculka, Andreas Kuhn, Ferdia Bates, Paul Strecker, Ruben Rizzi, Martin Bexon, Eleni Lagkadinou und Alexandra Kemmer-Brück; und die folgenden Mitarbeiter bei Polymun: Dietmar Katinger und Andreas Wagner. David C. Whritenour, Fae Wooding, Emily Worobetz, Xia Xu, Nita Zalavadia, Liping Zhang, das Vaccines Clinical Assay Team, das Vaccines Assay Development Team und alle hier nicht genannten Pfizer-Kollegen, die zum Erfolg dieser Studie beigetragen haben. Wir danken auch den Beiträgen der folgenden Mitarbeiter von BioNTech: Corinna Rosenbaum, Christian Miculka, Andreas Kuhn, Ferdia Bates, Paul Strecker, Ruben Rizzi, Martin Bexon, Eleni Lagkadinou und Alexandra Kemmer-Brück; und die folgenden Mitarbeiter bei Polymun: Dietmar Katinger und Andreas Wagner. Wir danken auch den Beiträgen der folgenden Mitarbeiter von BioNTech: Corinna Rosenbaum, Christian Miculka, Andreas Kuhn, Ferdia Bates, Paul Strecker, Ruben Rizzi, Martin Bexon, Eleni Lagkadinou und Alexandra Kemmer-Brück; und die folgenden Mitarbeiter bei Polymun: Dietmar Katinger und Andreas Wagner. Wir danken auch den Beiträgen der folgenden Mitarbeiter von BioNTech: Corinna Rosenbaum, Christian Miculka, Andreas Kuhn, Ferdia Bates, Paul Strecker, Ruben Rizzi, Martin Bexon, Eleni Lagkadinou und Alexandra Kemmer-Brück; und die folgenden Mitarbeiter bei Polymun: Dietmar Katinger und Andreas Wagner.

Autorenverbindungen

Von Fundacion INFANT (FPP) und iTrials-Hospital Militar Central (GPM), Buenos Aires; Staatliche Universität von New York, Upstate Medical University, Syrakus (SJT) und Impfstoffforschung und -entwicklung, Pfizer, Pearl River (JA, AG, KAS, KK, WVK, DC, PRD, KUJ, WCG) – beide in New York; Impfstoffforschung und -entwicklung, Pfizer, Hurley, Vereinigtes Königreich (NK, SL, RB); Impfstoffforschung und -entwicklung (JLP, PL) und weltweite Sicherheit, Sicherheitsüberwachung und Risikomanagement (SM), Pfizer, Collegeville, PA; Associação Obras Sociais Irmã Dulce und Oswaldo Cruz Foundation, Bahia (EDM), und Centro Paulista de Investigação Clinica, São Paulo (CZ) – beide in Brasilien; Globale Produktentwicklung, Pfizer, Peapack, NJ (SR); Cincinnati Kinderkrankenhaus, Cincinnati (RWF); Johns Hopkins Bloomberg Schule für öffentliche Gesundheit, Baltimore (LLH); BioNTech, Mainz (ÖT., U.Ş.) und Medizentrum Essen Borbeck, Essen (AS) – beide in Deutschland; Tiervlei Trial Center, Karl-Bremer-Krankenhaus, Kapstadt, Südafrika (HN); Hacettepe Universität, Ankara, Türkei (S.Ü.); und weltweite Sicherheit, Sicherheitsüberwachung und Risikomanagement, Pfizer, Groton, CT (DBT).

Nachdruckanfragen richten Sie bitte an Dr. Absalon in Pfizer, 401 N. Middletown Rd., Pearl River, NY 10965, oder an judith.absalon@pfizer.com .

Eine vollständige Liste der Prüfer in der C4591001 Clinical Trial Group finden Sie im ergänzenden Anhang unter NEJM.org.

Ergänzungsmaterial

ProtokollPDF4781 KB
Ergänzender AnhangPDF341 KB
OffenlegungsformularePDF559 KB
Erklärung zum DatenaustauschPDF71 KB
Forschungszusammenfassung

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